Science子刊：工程益生菌直接在肿瘤中生产PD-L1和CTLA-4纳米抗体，提高免疫治疗的疗效和安全性丨医麦猛爆料
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2020年2月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--免疫检查点抑制剂(ICIs)正在改变癌症患者的治疗策略和生存前景，迄今为止，已经获得黑素瘤、肺癌、肾细胞癌、难治性膀胱和头颈癌及新经批准的乳腺癌等适应症的监管批准。
尽管免疫检查点抑制剂取得了令人惊喜的疗效，但是该疗法还存在一定的不足，如耐药、不良反应等。事实上，报告不良反应的患者比例很高，多达70%的患者身上出现了免疫介导的不良反应，包括疲劳、皮疹、内分泌紊乱和肝毒性等。此外，如果联合使用多种免疫疗法，增强有效性的同时，也会让不良反应的风险增加，最终有些患者不得不停药。
近日，哥伦比亚大学（Columbia University）生物医学工程助理教授Tal Danino团队展示了一种工程“益生菌”平台，可生产靶向PD-L1和CTLA-4的纳米抗体，并直接在肿瘤中释放，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效和安全性。该团队将研究成果发表在Science Translational Medicine上。
“益生菌”平台
该研究的第一作者Gurbatri说：“我们已经证明，它们在小鼠体内至少2周内生长并保持功能，并且它们局限在肿瘤内部，不影响健康的组织。”
在小鼠模型中优异的实验数据
研究团队在表达PD-L1和CTLA-4检查点的淋巴瘤和大肠癌小鼠模型中，实验了该益生菌的疗效。当小鼠体内植入的淋巴瘤长到一定体积后，研究人员把改造的益生菌直接注射进肿瘤。在这些益生菌的作用下，小鼠的免疫系统受到激活，有力发挥了抗肿瘤效果。
单次注射益生菌后，小鼠体内的肿瘤几乎完全消退，并防止淋巴瘤的转移，显著延长小鼠生存期。相比之下，接受腹腔注射临床相关抗体的淋巴瘤小鼠并没有如此显著的效果。
▲ 注射工程菌与注射PD-L1和CTLA-4抗体后，肿瘤消退的效果对比（图片来源：sciencemag）
研究作者推测：“抗体和益生菌疗法之间的治疗差异，可能是由于益生菌能够持续在肿瘤内拮抗CTLA-4和PD-L1，从而避免了多次注射，但多次注射对于抗体疗法的成功非常重要。”
此外，利用益生菌载体的多功能性，研究人员进一步向通常免疫疗法反应较弱的癌症发起挑战。在结肠癌小鼠模型中，他们将递送免疫检查点纳米抗体的细菌与递送细胞因子的细菌配合，局部输送到肿瘤部位，加强刺激免疫细胞。这种益生菌鸡尾酒疗法也能带来肿瘤缩小的效果，同时，还没有出现令人担心的毒性作用。
▲ 图片来源：gencirq
结语
此外，Tal Danino于2019年7月在Nature Medicine发表了论文，展示表达CD47纳米拮抗剂的非致病性大肠杆菌菌株在小鼠淋巴瘤模型中，使肿瘤完全消退，而且显著控制了远处未注射的肿瘤病变。
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目前，该益生菌疗法仅在小鼠模型中进行，但是优秀的实验数据证明了其拥有的潜力，我们期待该研究团队接下来的研究成果！
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